Santi Agnello è stato docente di Archeologia Cristiana presso l’Università di Catania. Il 2 gennaio 1972 venne nominato direttore del Museo Civico “Castello Ursino” di Catania, che dirigerà quale titolare sino al 16 maggio 1978. Dal 1972 al 1995 fu ispettore onorario della Pontificia Commissione di Archeologia Sacra per le catacombe di Siracusa; nel 1979 viene nominato socio corrispondente della Ponteficia Accademia Romana di Archeologia. Nell’ambito della ricerca documentaria, si pone uno dei più importanti contributi di Santi Agnello, rivolto sia alla ricerca archeologica che a quella storico-artistica (oltre che ovviamente archivistica): la raccolta di una bibliografia completa sulla Sicilia paleocristiana e bizantina. Lo scopo del lavoro fu quello di raccogliere tutte le pubblicazioni che, nel campo degli studi paleocristiani e bizantini svolti in Sicilia, erano apparse in Italia e all’estero: la Bibliografia è dunque un’opera (articolata in ordine alfabetico per autore) che comprende degli scritti specifici che fanno riferimento alla topografia, ai monumenti o ai rinvenimenti casuali di età paleocristiana e bizantina, dal IV secolo d.C. alla conquista musulmana della Sicilia. Insieme all’attività scientifica per l’Archeologia Cristiana, Santi Luigi Agnello sviluppò un’intensa attività politico-sociale, sfruttando la sua enorme popolarità e credibilità sia nel settore scientifico sia in ambito locale, tesa soprattutto alla conservazione e alla tutela dei beni monumentali, storico artistici ed anche ambientali di Siracusa.